“分子捕手”給化學物質“上戶口”

化合物結構測定就像是給化學物質“上戶口”，讓科學家能清楚地知道它長什么樣、由什么組成。這不僅幫助我們認識藥物和天然產物中的有效成分，還能指導我們如何利用、改進它們。

超分子對接過程示意圖。（浙大供圖）

目前，測定化合物結構最直接的方法是單晶X射線衍射分析，但該方法通常不適用于長烷基鏈化合物，因為生長它們的單晶十分具有挑戰性。針對這一難點，浙江大學化學系黃飛鶴教授團隊提出了“超分子對接”概念，創造性地利用“分子捕手”——超分子大環的金屬有機框架，特異性識別長烷基鏈化合物，并系統性地測定其單晶結構，成功為未知的化合物上了“戶口”。

相關研究成果于4月9日發表于《自然》。論文共同第一作者為浙江大學化學系博士后吳奕韜、浙江師范大學特聘教授史樂與南京大學博士徐磊，浙江大學化學系黃飛鶴、華彬、陳志杰和德克薩斯大學奧斯汀分校教授Jonathan L. Sessler為共同通訊作者。

抓住無序分子的“尾巴”

有長烷基鏈結構單元的分子在天然產物和藥物中十分常見，這些分子由長長的碳鏈組成，它們通常非常柔性，因此難以結晶。

對于這類樣品，傳統的晶體海綿法可以將它們絡合進入金屬有機框架（MOF）的孔道中，然后用單晶X射線衍射分析對其進行結構測定。然而，傳統的晶體海綿樣品制備過程繁瑣，對目標分子缺乏選擇性識別能力，解析精度存在一定問題。因此，長烷基鏈分子被晶體海綿絡合后會產生十分無序的結構，使得確定它們的單晶結構十分困難。

黃飛鶴團隊在超分子化學領域深耕二十余載，2010年，團隊的一項基礎研究發現，柱芳烴對于長烷基鏈化合物具有一種強烈的“吸引力”——就像磁鐵的南北極，能夠相互特異性吸引，形成結構穩固的絡合物。

“由于長烷基鏈分子在單晶結構解析的時候容易處于無序排列狀態，不利于其結構的測定。”吳奕韜說。如何利用這個“吸引力”得到整齊排列的長烷基鏈分子的單晶，是團隊一直努力攻克的難題。

嘗試了多種策略后，團隊終于在金屬有機框架（MOF）這種晶態框架材料中有了新發現。當把柱芳烴精準整合到MOF材料中，長烷基鏈分子可以被柱芳烴絡合后在MOF內部實現三維有序的排列，就像一條隨意游走、扭曲的“小蛇”被抓住了“身體”，因此長烷基鏈分子的晶體結構可以被解析出來。團隊把這個能夠特異性識別長烷基鏈分子的柱芳烴-MOF結構形象地命名為——分子捕手（molecular catcher）。

“捕手”高效“捕獲”

“整個樣品制備過程無需漫長的溶劑交換與目標分子吸附過程，樣品可在十分鐘內完成制備且適用于多種溶劑。”吳奕韜說，這不僅大大提高測定效率，還實現了對不穩定化合物的單晶結構解析。特別的是，部分化合物的結構可通過晶體解析軟件SHELXT自動解析得到，無需進一步的人為解析。

“‘分子捕手’為系統性地解析含長烷基鏈目標分子的單晶結構提供了可靠的理論和實驗基礎。”黃飛鶴說。團隊用“分子捕手”成功“捕獲”了63種已知或未知的化合物，并通過單晶X射線衍射、核磁和質譜表征，成功測出了它們的結構。

這其中就包括一種用于治療遺傳性疾病的藥物Dojolvi。Dojolvi獲美國食藥監局批準使用已經有近五年時間，但其關鍵成分的單晶結構一直不為人知，“通過我們的方法，也成功鑒定出了它的單晶結構。”吳奕韜說。

通用性成果

如何找到更多的測試樣品？黃飛鶴在朋友圈廣發“英雄帖”，向國內同行課題組征集到了16組含烷基鏈化合物樣品，免費幫助他們測定了化合物的單晶結構。在此基礎上，團隊總計測定了包括48個含烷基鏈分子在內的63個底物分子，用大量的實驗數據，證明了“超分子對接”方法的普適性。

“這個方法實驗操作簡單，測試所需時間短，適用底物范圍廣，在天然產物、藥物和有機合成中間體的結構確定方面都具有非常廣闊的應用前景。”黃飛鶴說，團隊成員將繼續深入研究，推動技術進步和落地轉化。該方法未來可能在藥物、天然產物和有機合成產物的單晶結構分析中發揮重要作用。

評審表示：“文章經過修改后，極大地拓展了基于柱芳烴的金屬有機框架（MOF）體系的研究范圍，其結論對化學界具有重要的應用價值。”

該項工作得到了中國博士后科學基金會、國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委、浙江大學上海高等研究院繁星科學基金的資助。