AI如何讓失敗藥物“起死回生”？

人工智能已在藥物發現領域帶來了巨大變革，越來越多的生物制藥公司開始采用AI技術以加速并優化研發流程。

AI已經用于老藥新用——尋找針對某一疾病開發的藥物是否有用于其他疾病的可能性。通過快速分析海量生物醫學數據，AI能夠迅速挖掘出藥物和疾病的隱秘關聯，并預測哪些現有藥物在新的治療方向上可能取得成功。在這一過程中，機器學習可用于預測藥物與新靶點的結合強度，而深度學習則能設計出針對特定疾病優化的新型分子結構。

而對于失敗的分子，AI有望使其重回臨床試驗。數據顯示，約有90%的藥物在臨床試驗中失敗。失敗的原因通常是未能達到預設療效目標，或在安全性方面出現問題，從而被研發公司擱置。

挽救失敗分子的風險和成本十分高昂，在沒有AI技術的年代，新藥失敗后通常會被直接丟棄。如Ignota Labs聯合創始人兼首席科學官（CSO）Jordan Lane所說：“比如解決毒性問題，意味著需要在實驗室中測試大量復雜機制和終點指標，而這些往往需要巨大的時間和資金投入。”

但如今，一些公司看到了轉機：借助AI的力量，有望“挽救”那些依然具有潛力、但曾因安全性或療效問題而失敗的藥物。本文將以Ignota Labs和BioXcel Therapeutics公司為例，探討AI如何重新挖掘因安全性或療效問題而中止的新藥的潛力。

解決毒性問題，AI讓新藥重回臨床

Ignota Labs是一家特別的新藥公司——他們挑選曾經失敗的藥物，找出并解決其毒性問題，然后重新推進臨床試驗，讓藥物重新走向市場，服務真正需要的患者。

藥物安全性問題是導致臨床試驗失敗的主要原因之一。Ignota Labs成立之初，試圖向其他公司推銷AI解決新藥毒性問題的服務，但發現很難說服Biotech公司花錢聽他們說自家的藥物可能存在毒性。

現在，Ignota轉向主動出擊，自行收購這類“困境資產”，將其納入自家研發管線，并借助AI技術解決毒性問題，并開發使其能夠在第二次臨床試驗中成功的解決方案。

Jordan Lane解釋說：“藥物失敗往往發生在人體試驗中，我們需要找到毒性的發生機制，在更基礎的實驗室測試中重現這種機制，并在新化合物在重新進入臨床試驗前驗證其安全性。同時通過AI預測，確保在解決一個問題同時不引發新的問題。”

Ignota開發的AI技術平臺名為 SAFEPATH，利用深度學習、化學信息學與生物信息學的結合分析藥物安全性問題，提供可操作的解決方案。Lane指出，早期的AI公司往往只專注于化學或生物一方面，而他們認為“兩種技術的交叉將揭示藥物失敗的真實原因”。

詳細的技術原理是，“基于在不同藥物濃度和不同物種的研究，構建了涵蓋超過15000個蛋白質組機器學習模型的化學信息學平臺，用于預測藥物與蛋白質的結合情況——靶標結合和脫靶效應。”然后將這些信息輸入生物信息平臺，分析相關通路，通過因果知識圖譜連接各類組學數據庫。

“當我們鎖定一個具體的生物問題時，目標是把藥物結構和終點聯系起來。通過化學信息、生物信息與濕實驗驗證的結合，建立一個足夠有說服力的假設，從而推動藥物重返臨床。”

Ignota最近完成了690萬美元的種子輪融資，用于擴展藥物管線，并推進其第一個藥物（PDE9A抑制劑）進入早期臨床試驗。Lane透露，該公司對多款“極具潛力”的藥物的盡職調查已接近尾聲，如果這些藥物的安全性問題能夠得到解決，或將帶來變革。而Ignota也仍在積極收購資產。

二次創新，升級被擱置的新藥

另一家通過AI重新開發失敗藥物的公司是 BioXcel Therapeutics，與Ignota不完全相同，BioXcel更專注于那些已在早期試驗中被證實安全，但因各類原因被擱置的化合物。

BioXcel主要關注神經科學領域。由于人類大腦神經系統極其復雜，CNS藥物開發成功率較低、周期更長，靶點難以確定，研究成果也很難轉化為有效治療方案。

BioXcel公司依托AI平臺NovareAI對已有的CNS新藥或分子進行重新研究和設計，探索二次創新分子在其他CNS適應癥上的潛力。這些分子本身已有一定的研發基礎，相比從頭開發新藥，其開發速度更快、成本更低，成功率更高。

BioXcel的AI藥物發現副總裁Friso Postma表示，他更愿意稱其平臺為“增強智能”（Augmented Intelligence）而非“人工智能”，因為平臺并非黑箱操作，而是由多個AI工具組成，并在高度人工監管下運行。

NovareAI 24小時不間斷運行，持續篩選已在臨床II期或III期失敗但仍具有改造潛力的藥物，尤其針對CNS適應癥。它會整合所有公開文獻信息，識別藥物、神經通路、行為表現及疾病指征之間的聯系。這一過程依賴“知識圖譜”，將結構化與非結構化數據融合，并通過自然語言處理、大語言模型等技術理解文本內容。

目前，BioXcel正在研發兩款新藥：BXCL502（用于緩解阿爾茨海默病相關激越癥狀）和 BXCL503（用于緩解阿爾茨海默病相關淡漠癥狀）。他們還已將鎮痛藥Dexmedetomidine改良為舌下膜劑型，并獲批用于治療精神分裂癥或雙相情感障礙相關的激越癥狀。該藥因其阻斷交感神經“戰斗-逃跑”反應的作用（稱為交感抑制作用），還被視為治療焦慮、恐慌和創傷后應激障礙（PTSD）的潛在藥物。

Postma指出：“IGALMI舌下膜劑從首次人體試驗到獲批僅用了不到四年——這和傳統新藥開發路徑形成了鮮明對比，后者通常需要10–12年、花費超過12億美元。AI為其帶來巨大的效率提升和資源節約。”

結語

當一款新藥在臨床階段宣告失敗，受影響最大的還是等待治療的患者。“臨床階段的失敗，讓患者錯失了本可能帶來希望的治療方案”，Lane感慨道，“如果能讓這些藥物重返臨床，也就重新點燃了本已熄滅的希望。”

此外，從頭開發一款新藥通常需要10-15年，成本平均大約需要11億美元。一旦失敗，不僅時間和金錢打了水漂，過去投入的所有的科研資源也隨之化為烏有。而AI在藥物改造方面的應用，則可能為制藥企業彌補部分損失，以前所未有的速度為患者帶來更好的治療選擇。